Rame

Rame

Riepilogo

Il rame è un cofattore essenziale per gli enzimi ossidasi che catalizzano le reazioni di ossidoriduzione in vari percorsi metabolici. Questi enzimi dipendenti dal rame, o cuproenzimi, partecipano, ad esempio, alla produzione di energia (ATP), al metabolismo del ferro, alla formazione del tessuto connettivo e alla neurotrasmissione.(Maggiori informazioni)

L'insufficienza di rame nella dieta nell'uomo è stata descritta raramente; tuttavia, l'esaurimento del rame può verificarsi a causa di difetti intestinali, di un'elevata assunzione supplementare di zinco o di condizioni genetiche come la malattia di Menkes. L’assorbimento intestinale del rame è gravemente compromesso nella malattia di Menkes, portando a una carenza sistemica di rame. I sintomi del rame a basso contenuto corporeo comprendono anemia, anomalie ossee e del tessuto connettivo e disfunzione neurologica.(Maggiori informazioni)

La valutazione dello stato del rame negli esseri umani è impegnativa, poiché non esistono biomarcatori definitivi per rilevare una carenza di rame moderata o subclinica. Lo sviluppo di biomarcatori più precisi e sensibili dello stato nutrizionale del rame è quindi un'area critica per la ricerca futura.(Maggiori informazioni)

Lo squilibrio del rame negli esseri umani aumenta i rischi di demineralizzazione ossea e osteoporosi, steatosi epatica, mortalità per malattie epatiche e malattie cardiovascolari e neurodegenerative. In alcuni stati patologici, la disregolazione dell'omeostasi del rame potrebbe non essere un risultato primario, ma potrebbe piuttosto essere secondaria a qualche aspetto della patogenesi della malattia.(Maggiori informazioni)

Valutare accuratamente l’assunzione di rame con la dieta è difficile poiché il contenuto di rame di molti alimenti non è stato stabilito con certezza. Le frattaglie, i crostacei, le noci, i semi, i cereali di crusca di frumento e i prodotti integrali sono, tuttavia, riconosciuti come buone fonti di rame alimentare.(Maggiori informazioni)

La tossicità del rame è rara, essendo più frequentemente associata alla malattia di Wilson, un raro errore congenito del metabolismo che causa un sovraccarico di rame inizialmente nel fegato e poi successivamente in altri tessuti, in particolare il cervello. Gli effetti tossici del sovraccarico di rame nella malattia di Wilson includono l'interruzione del metabolismo dei lipidi, nonché danni ai mitocondri. L'accumulo tossico di rame è osservato anche nella cirrosi infantile indiana e nella cirrosi infantile tirolese endemica (o tossicosi idiopatica da rame). Nessun difetto genetico causale è stato collegato a questi ultimi disturbi, sebbene sia stata proposta una maggiore suscettibilità all'eccesso di rame.(Maggiori informazioni)

Il rame (Cu) è un oligoelemento essenziale per l'uomo e gli altri mammiferi. Nei sistemi biologici, il rame si sposta facilmente tra il rameoso (Cu¹⁺) e rameico (Cu²⁺) forme. Le proprietà redox del rame sono alla base del suo importante ruolo nelle reazioni di ossido-riduzione e nell'eliminazione dei radicali liberi (1). Anche se si dice che Ippocrate prescrivesse composti di rame per curare malattie già nel 400 a.C. (2), gli scienziati stanno ancora scoprendo nuove informazioni sulle funzioni del rame nel corpo umano (3).

Funzione

Il rame è fondamentale per la funzione di numerosi enzimi essenziali noti come cuproenzimi, che sono parte integrante di varie vie metaboliche (4, 5). Le funzioni fisiologiche di questi enzimi rame-dipendenti e le vie biochimiche in cui funzionano (6, 7) sono descritte di seguito.

Produzione di energia

L'enzima citocromo rame-dipendentecossidasi (CCO) svolge un ruolo fondamentale nella produzione di energia cellulare nei mitocondri catalizzando la riduzione dell'ossigeno molecolare (O₂) all'acqua (H₂O), generando così un gradiente elettrico necessario per la produzione di ATP (8). Il rame redox-attivo contenuto nel complesso enzimatico CCO è necessario per le reazioni di trasferimento di elettroni che sono critiche per la sua funzione.

Formazione del tessuto connettivo

Un altro cuproenzima, la lisil ossidasi (LOX), è necessario per la reticolazione delle fibre di collagene ed elastina, essenziale per la formazione di un tessuto connettivo forte e flessibile. La funzione LOX è fondamentale per la formazione ossea e il mantenimento del tessuto connettivo nel cuore e nei vasi sanguigni (2).

Metabolismo del ferro

Le ossidasi multi-rame (MCO) sono ferrossidasi rame-dipendenti che funzionano nell'omeostasi del ferro. Gli MCO ossidano il ferro ferroso (Fe²⁺) al ferrico (Fe³⁺), che consente il legame con la transferrina (il principale trasportatore del ferro) nel sangue, consentendo così il trasporto del ferro ai siti di utilizzo (ad esempio, il midollo osseo). Gli MCO includono: (1) ceruloplasmina (CP), che contiene il 60%-95% del rame plasmatico; (2) una forma di CP legata alla membrana (GPI-CP), espressa nel cervello e in altri tessuti; e (3) le ferrossidasi legate alla membrana efestina (HEPH) e zyklopen, che funzionano rispettivamente nell'intestino e nella placenta (9, 10). CP ad eliminazione diretta (Cp^-/-) i topi accumulano ferro epatico in eccesso ma hanno un normale stato del rame (11, 12). Allo stesso modo, gli esseri umani con aceruloplasminemia, che mancano di CP funzionale, mostrano un sovraccarico di ferro nel fegato, nel cervello e nella retina, ma non hanno difetti osservabili nell'omeostasi del rame (13). Inoltre, l'assorbimento del ferro alimentare e la mobilizzazione del ferro dai siti di deposito (ad esempio, il fegato) sono compromessi nella carenza di rame, quando l'attività di CP e HEPH è ridotta, supportando ulteriormente il ruolo degli MCO nel metabolismo del ferro (14).

Sistema nervoso centrale

Diversi processi fisiologici all'interno del cervello e del sistema nervoso, tra cui la sintesi dei neurotrasmettitori e la formazione e il mantenimento della mielina, dipendono dalla catalisi mediata dai cuproenzimi. La dopamina-idrossilasi, ad esempio, catalizza la conversione della dopamina nel neurotrasmettitore noradrenalina (15). Inoltre, la CCO è necessaria per la biosintesi dei fosfolipidi, che sono componenti strutturali critici della guaina mielinica (2).

Biosintesi della melanina

La cuproenzima tirosinasi (TYR) è necessaria per la biosintesi della melanina nei melanociti, che è fondamentale per la normale pigmentazione di capelli, pelle e occhi (2). Una bassa attività della TYR spiega molto probabilmente l'acromotrichia osservata negli animali da laboratorio e agricoli con carenza di rame e la depigmentazione osservata nei pazienti con grave carenza di rame affetti dalla malattia di Menkes.

Antiossidazione

La superossido dismutasi (SOD) funziona come antiossidante catalizzando la conversione di specie reattive dell'ossigeno, come l'anione superossido (O^2-) e il radicale ossidrile (•OH), a perossido di idrogeno (H₂O₂), che viene successivamente ridotto ad acqua da altri sistemi antiossidanti (16). Due forme di SOD contengono rame: la SOD rame/zinco (SOD1), che è espressa nella maggior parte delle cellule, compresi i globuli rossi; e la SOD extracellulare (EcSOD), che è altamente espressa nei polmoni e si trova a livelli inferiori nel plasma (2). Inoltre, come delineato sopra, la ceruloplasmina ha proprietà antiossidanti relative al metabolismo del ferro. L'attività ferroxidasica della ceruloplasmina può prevenire il ferro ferroso (Fe²⁺) dalla partecipazione a reazioni dannose che generano radicali liberi attraverso la chimica di Fenton (16).

Regolazione dell'espressione genica

I percorsi di espressione genica correlati al rame sembrano essere principalmente regolati a livello post-traduzionale, in alcuni casi tramite meccanismi correlati al traffico proteico che rispondono ai livelli di rame intracellulare (17). Il rame citosolico può anche influenzare i livelli di espressione di mRNA di geni specifici, in modo dose-dipendente (18-20), implicando una possibile regolazione trascrizionale. Ad esempio, il rame intracellulare può alterare lo stato redox delle cellule e quindi indurre stress ossidativo, che può attivare percorsi di trasduzione del segnale che aumentano l'espressione di geni che codificano proteine ​​coinvolte nella detossificazione delle specie reattive dell'ossigeno (21).

Interazioni tra i nutrienti

Ferro

Un adeguato stato nutrizionale del rame è necessario per il normale metabolismo del ferro e per la produzione e il funzionamento dei globuli rossi. La deplezione di rame provoca un'anemia simile alla carenza di ferro e il ferro si accumula nel fegato degli animali carenti di rame. Lo sviluppo di anemia durante la carenza di rame può essere collegato a una bassa attività di CP, a un ridotto rilascio di ferro dalle riserve del fegato e a un ridotto apporto di ferro al midollo eritroide, portando così a un'eritropoiesi con limitazione del ferro (vedi Metabolismo del ferro) (2). Tuttavia, questa potrebbe non essere tutta la storia, come è stato recentemente suggerito dal ricercatore di lunga data sul rame, il Dr. Joseph R. Prohaska (Univ. del Minnesota, Duluth) (22). La deplezione di rame riduce anche l’attività della CP negli esseri umani, portando a un sovraccarico di ferro epatico e aumentando così il rischio di danno ossidativo e cirrosi epatica (14). L'integrazione orale di rame ha ripristinato i normali livelli sierici di CP e l'attività plasmatica della ferrossidasi e ha corretto i difetti del metabolismo del ferro in un soggetto con carenza di rame (23). Inoltre, i neonati alimentati con una formulazione ad alto contenuto di ferro hanno assorbito meno rame rispetto ai neonati alimentati con una formulazione a basso contenuto di ferro, suggerendo che un’elevata assunzione di ferro può interferire con l’assorbimento del rame nei neonati (24). Questa osservazione è stata confermata anche nei ratti e nei topi, dove un alto contenuto di ferro nella dieta ha causato una deplezione di rame, aumentando così il fabbisogno nutrizionale di rame (25, 26).

Zinco

Un'assunzione eccessiva di zinco supplementare, a dosi di 50 mg/die o più per periodi di tempo prolungati, può provocare una deplezione di rame. Il meccanismo potrebbe riguardare l’aumento della sintesi della metallotioneina (MT), una proteina intracellulare che lega zinco e rame. La MT ha un'affinità più forte per il rame rispetto allo zinco, quindi livelli elevati di MT indotti dall'eccesso di zinco possono intrappolare il rame all'interno degli enterociti limitandone così la biodisponibilità. Questo postulato, tuttavia, è stato messo in discussione da studi condotti su topi con deficit di MT, in cui alti livelli di zinco enterale diminuivano comunque l'assorbimento del rame, suggerendo che alti livelli di zinco potrebbero bloccare un trasportatore del rame (27). Al contrario, non è stato riscontrato che un’assunzione elevata di rame influisca sullo stato nutrizionale dello zinco (2, 24). Inoltre, l’integrazione di zinco alla dose di 10 mg/giorno per otto settimane ha ripristinato i normali rapporti plasmatici rame/zinco in 65 soggetti in emodialisi a lungo termine che inizialmente presentavano bassi livelli sierici di zinco e alti livelli di rame. Tuttavia, è necessario valutare se il miglioramento dello stato di zinco e rame dei pazienti in emodialisi possa avere un impatto sui risultati clinici (28).

Fruttosio

Le prove delle interazioni rame-fruttosio provengono principalmente da studi su animali da esperimento. Le diete ad alto contenuto di fruttosio hanno esacerbato la carenza di rame nei ratti maschi, ma non nei maiali il cui sistema gastrointestinale è anatomicamente e funzionalmente più simile a quello umano. Inoltre, livelli molto elevati di fruttosio alimentare (20% delle calorie totali) non hanno comportato una deplezione di rame negli esseri umani, suggerendo che l’assunzione di fruttosio non determina una deplezione di rame a livelli rilevanti per le diete normali (2, 24). Tuttavia, un elevato consumo di fruttosio e una bassa disponibilità di rame possono essere fattori di rischio per la carenza funzionale di rame nei pazienti con steatosi epatica non alcolica (29).

Vitamina C

Sebbene gli integratori di vitamina C abbiano prodotto carenza di rame nelle cavie (30), l'effetto dell'integrazione di vitamina C sullo stato nutrizionale del rame negli esseri umani è meno chiaro. Due piccoli studi su uomini adulti giovani e sani hanno indicato che l'attività della ceruloplasmina ossidasi può essere compromessa da dosi relativamente elevate di vitamina C supplementare. In uno studio, l'assunzione di vitamina C di 1.500 mg/giorno per due mesi ha determinato un calo significativo dell'attività della CP ossidasi (31). Nell'altro studio, gli integratori di 605 mg/giorno di vitamina C per tre settimane hanno determinato una diminuzione dell'attività della CP ossidasi, sebbene l'assorbimento del rame non sia diminuito (32). Nessuno di questi studi ha rilevato che l'integrazione di vitamina C influisce negativamente sullo stato nutrizionale del rame.

Carenza

La carenza di rame nella dieta clinicamente evidente o franca è relativamente rara. I livelli sierici di rame e CP possono scendere al 30% del normale in caso di grave carenza di rame. L'ipocupremia è osservata anche nei disturbi genetici del metabolismo del rame, tra cui la malattia di Wilson (WD) e l'aceruloplasminemia; tuttavia, nessuno dei due disturbi è stato collegato a un basso apporto alimentare di rame. Uno dei segni clinici più comuni della carenza di rame è un'anemia che non risponde alla terapia con ferro ma viene corretta dall'integrazione di rame. È stato ipotizzato che questa anemia potesse derivare da una mobilizzazione difettosa del ferro dovuta alla ridotta attività di CP, tuttavia gli individui con aceruloplasminemia ereditaria non sviluppano sempre un'anemia conclamata (33). Inoltre, nei suini carenti di rame, l'assorbimento intestinale del ferro è compromesso ma la distribuzione del ferro tra tessuti/organi è normale (34-36). Un basso livello di ferro nel siero dovuto a un ridotto assorbimento è una causa improbabile di questa anemia poiché la somministrazione endovenosa di ferro non l'ha corretta. Un postulato alternativo è che l'anemia da carenza di rame è causata principalmente da una produzione di emoglobina e da una proliferazione dei globuli rossi compromesse, e da una durata di vita ridotta degli eritrociti. Questi processi fisiologici sono quindi probabilmente aventi bisogno di rame. La carenza di rame può anche portare a neutropenia, che può aumentare la suscettibilità alle infezioni. Studi sulla deplezione di rame hanno dimostrato che bassi livelli di rame potrebbero influenzare i lignaggi delle cellule eritroidi e mieloidi, supportando un ruolo del rame nella regolazione della proliferazione e della maturazione delle cellule del sangue (37, 38). Sono chiaramente necessarie ulteriori ricerche per definire ulteriormente i meccanismi alla base dell'anemia e della neutropenia indotte dalla carenza di rame (4, 39). Inoltre, l'osteoporosi e altre anomalie dello sviluppo osseo sono state descritte nei neonati e nei bambini piccoli con carenza di rame e basso peso alla nascita. Caratteristiche meno comuni della carenza di rame possono includere crescita compromessa, depigmentazione e sviluppo di patologie neurologiche (2, 8).

Biomarcatori dello stato del rame

Attualmente, non esiste un biomarcatore sensibile e specifico per rilevare l'inadeguatezza del rame negli esseri umani (5, 40-42). Le concentrazioni di rame nel sangue (43) e ceruloplasmina sono ridotte in caso di grave carenza di rame (3, 6). Tuttavia, entrambi questi parametri sono anche influenzati da gravidanza, infiammazione e infezione (5), limitando così l'utilità di questi test per stimare lo stato del rame corporeo. Il lavoro sperimentale ha recentemente identificato altri biomarcatori correlati al rame, tra cui la superossido dismutasi (SOD1) del rame Cu/Zn degli eritrociti e la chaperone del rame per la superossido dismutasi (44-46), ma è necessaria un'ulteriore convalida sperimentale, inclusi test clinici sugli esseri umani.